A farmacogenética aplicada as condições neurológicas e psiquiátricas

Os problemas de saúde mental são uma das principais causas de carga de doença no mundo, englobando uma variedade de distúrbios do sistema nervoso que desafiam a medicina, tanto no diagnóstico quanto no tratamento.  

Para lidar com esses distúrbios, a abordagem terapêutica geralmente inclui o uso de medicamentos, mas os efeitos podem variar entre os pacientes devido a fatores genéticos. É nesse ponto que a farmacogenética se destaca, trazendo uma nova possibilidade: tratamentos personalizados de acordo com o perfil genético de cada paciente. Ao compreender como variantes genéticas influenciam a resposta aos medicamentos, o painel farmacogenético ajuda a tornar os tratamentos neurológicos mais eficazes, reduzindo efeitos colaterais e melhorando os resultados. 

Descubra como e por que essa abordagem está revolucionando a medicina no conteúdo que preparamos para você. 

O que é Farmacogenética? 

A farmacogenética é o campo da medicina que estuda como as variações genéticas de um indivíduo influenciam sua resposta a medicamentos. Unindo farmacologia (o estudo dos medicamentos) e genética (o estudo dos genes e herança), essa área busca desenvolver tratamentos personalizados, mais eficazes e com menos efeitos adversos. 

A farmacogenética é particularmente relevante em áreas como neurologia e psiquiatria, onde os tratamentos muitas vezes envolvem um processo de tentativa e erro. Distúrbios neurológicos e psiquiátricos, como epilepsia, depressão, esquizofrenia e transtorno bipolar, podem ser desafiadores de tratar devido à variabilidade na resposta dos pacientes aos medicamentos.  

Principais condições neurológicas 

A depressão maior (DM) é uma condição neurológica altamente prevalente e uma das principais preocupações de saúde pública global.  

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), mais de 300 milhões de pessoas sofrem de depressão maior, o que corresponde a 4,4% da população mundial (1). Além disso, um número semelhante enfrenta transtornos de ansiedade, ambos acarretando altos custos em saúde e impactos significativos na vida dos pacientes (2, 3).  

A complexidade da depressão, marcada pela variabilidade na resposta ao tratamento, torna-se um desafio no manejo clínico. A resposta aos antidepressivos varia amplamente entre os pacientes, devido à interação de fatores genéticos, ambientais e psicológicos.  

Embora haja um número crescente de medicamentos disponíveis, a psiquiatria ainda lida com o modelo de “tentativa e erro” na escolha do tratamento, o que limita as taxas de sucesso, especialmente para pacientes com depressão leve (4, 5). Questões como baixa adesão ao tratamento e efeitos adversos também contribuem para os resultados insatisfatórios. 

Em alguns casos, a depressão se torna resistente ao tratamento, ou seja, não responde a pelo menos dois antidepressivos de classes diferentes, administrados em doses adequadas por um período suficiente. Essa forma de depressão resistente representa entre 20% e 30% dos casos de DM (6), desafiando ainda mais os profissionais a encontrar abordagens eficazes para esses pacientes. 

Impacto da Farmacogenética no Tratamento de Doenças Neurológicas e Psiquiátricas 

A aplicação da farmacogenética no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas tem o potencial de transformar a prática clínica. Em neurologia, por exemplo, a farmacogenética pode ajudar a personalizar o tratamento de condições como epilepsia, esclerose múltipla e doença de Parkinson. Pacientes com epilepsia podem ter variantes genéticas que afetam a metabolização de anticonvulsivantes, e conhecer essas variantes permite ajustar a dosagem para evitar crises e minimizar efeitos colaterais. 

Na psiquiatria, a análise farmacogenética é particularmente útil no tratamento de transtornos como depressão, esquizofrenia e transtorno bipolar. Muitos pacientes não respondem ao primeiro medicamento prescrito, e a farmacogenética pode reduzir o tempo necessário para encontrar o tratamento adequado. Por exemplo, variantes nos genes que codificam enzimas metabolizadoras de drogas, podem influenciar a eficácia de antidepressivos e antipsicóticos (7). 

Os avanços nos estudos farmacogenômicos têm sido de grande relevância em várias disciplinas médicas e particularmente importantes na área da psiquiatria. De acordo com recomendações internacionais, os pacientes com várias patologias complexas, como transtorno afetivo bipolar, depressão maior, depressão psicótica, transtorno de personalidade borderline, entre outras, devem realizar esses estudos antes de iniciar o tratamento devido ao uso frequente de terapias combinadas nessas condições (8).  

A importância da Farmacogenética  

As variações genéticas podem se expressar a nível farmacocinético assim como farmacodinâmico, o que finalmente resulta em uma resposta distinta e particular a um tratamento específico.  

Os fatores farmacocinéticos influenciam o nível plasmático e tecidual que se alcança com uma determinada dose e esses níveis são determinados pelos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos.  

Os fatores farmacodinâmicos determinam a interação entre o fármaco e seu receptor, dando lugar a respostas que podem ser menos ou mais eficientes do que as esperadas, e isso porque afetam receptores, enzimas ou proteínas envolvidas na transdução de sinais (9, 10). 

Por outro lado, os termos farmacogenética e farmacogenômica têm sido muitas vezes utilizados de forma intercambiável. O termo farmacogenética é entendido como o estudo da variabilidade genética dos indivíduos de genes envolvidos na resposta a fármacos, o termo farmacogenômica é utilizado para designar o processo de usar a variação genética documentada para guiar a seleção de medicamentos e suas doses (11).  

Os estudos farmacogenéticos, que buscam identificar variantes gênicas e estabelecer biomarcadores genéticos capazes de influenciar a magnitude do efeito farmacológico, os efeitos colaterais e as interações entre medicamentos, tornaram-se um desafio fundamental para definir tratamentos com base no perfil genético de cada paciente. Esse é o princípio central do conceito de medicina personalizada (9, 12). 

No entanto, existem diferentes fatores que afetam a resposta terapêutica dos indivíduos: estes podem ser fisiológicos como idade, sexo, peso, gordura corporal; patofisiológicos como função renal, hepática, cardiovascular; ambientais como efeito do tabaco, álcool, nutrição, contaminantes; e genéticos, que afetam a absorção, distribuição, metabolismo e excreção e interação dos fármacos. Uma medicina personalizada consistirá em direcionar o tratamento do paciente com base em seu perfil genético-molecular (12). 

Principais genes relevantes na farmacogenética psiquiátrica e neurológica 

Diversos genes têm sido identificados como relevantes na farmacogenética psiquiátrica e neurológica. Entre eles, destacam-se: 

• CYP2D6: Este gene codifica uma enzima do citocromo P450 que metaboliza muitos medicamentos psiquiátricos, incluindo antidepressivos e antipsicóticos. Variantes no CYP2D6 podem resultar em metabolizadores rápidos ou lentos, afetando a eficácia e a segurança dos medicamentos (13-16);
• CYP2C19: também está envolvido na metabolização de medicamentos como antidepressivos e anticonvulsivantes. Variantes neste gene podem influenciar a resposta ao tratamento (17);
• HTR2A: Este gene codifica um receptor de serotonina que é alvo de muitos antidepressivos. Variantes no HTR2A podem afetar a resposta aos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS);
• COMT: O gene COMT codifica a enzima catecol-O-metiltransferase, que está envolvida na degradação de neurotransmissores como dopamina. Variantes no COMT podem influenciar a resposta a medicamentos que afetam os níveis de dopamina, como antipsicóticos.

Variantes presentes em outras enzimas que participam no metabolismo e transporte de fármacos também influenciam a farmacocinética e a farmacodinâmica de drogas usadas atualmente em psiquiatria e outras patologias. 

Benefícios da Análise Farmacogenética para Pacientes e Profissionais de Saúde 

A resposta de cada paciente à medicação psiquiátrica é muito diversa, tanto no efeito terapêutico quanto no risco de apresentar efeitos adversos, no qual entre 60-70% dos pacientes com depressão não experimentam remissão completa com medicamentos antidepressivos e entre 30-40% não obtêm resposta adequada (18).  

Cerca de 10% dos pacientes abandonam os antidepressivos devido a efeitos adversos. Os medicamentos antipsicóticos e estabilizadores também podem frequentemente produzir efeitos adversos (19-21).  

Estima-se que até 42% da variabilidade associada à resposta aos antidepressivos seja devida a variantes genéticas comuns (22). Daí a importância do estabelecimento de biomarcadores farmacogenéticos, dada sua implicância na eficácia da droga e nos efeitos colaterais associados.  

Esses efeitos colaterais determinam cerca de 7% das hospitalizações, 20% de todas as readmissões e cerca de 4% da retirada de novos medicamentos do mercado (23-25). 

Desta forma, a análise farmacogenética oferece inúmeros benefícios tanto para pacientes quanto para profissionais de saúde.  

Para os pacientes, os principais benefícios incluem: 

• Tratamentos Personalizados: A capacidade de adaptar os tratamentos às características genéticas individuais pode aumentar a eficácia dos medicamentos e reduzir os efeitos colaterais;
• Redução do Tempo de Tratamento: Ao identificar rapidamente os medicamentos mais eficazes, a análise farmacogenética pode reduzir o tempo necessário para encontrar o tratamento adequado, melhorando a qualidade de vida dos pacientes;
• Prevenção de Reações Adversas: Conhecer as variantes genéticas que influenciam a metabolização dos medicamentos pode ajudar a evitar reações adversas graves.

Para os profissionais de saúde, os benefícios incluem: 

• Decisões Informadas: A análise farmacogenética fornece informações valiosas que podem orientar as decisões de tratamento, resultando em cuidados mais eficazes e seguros;
• Eficiência no Tratamento: Com diagnósticos mais precisos e tratamentos personalizados, os profissionais de saúde podem melhorar a eficiência do atendimento e reduzir os custos associados a tratamentos ineficazes.

Com o conhecimento das variantes genéticas envolvidas na expressão das enzimas metabolizadoras, é possível determinar o tipo de metabolismo de um paciente frente a um medicamento.  

Saiba como o metabolismo de um fármaco pode ser classificado em nosso post blog: Farmacogenética: Influência das variantes genéticas no metabolismo dos medicamentos 

O Futuro da Farmacogenética em Psiquiatria e Neurologia 

O futuro da farmacogenética em psiquiatria e neurologia é promissor. À medida que a pesquisa avança, espera-se que a análise farmacogenética se torne uma prática padrão na medicina. Novas tecnologias, como o sequenciamento de nova geração (NGS), estão tornando mais fácil e acessível a identificação de variantes genéticas relevantes. 

Além disso, a integração da farmacogenética com outras abordagens de medicina personalizada, como a análise de biomarcadores e a medicina de precisão, pode levar a tratamentos ainda mais eficazes. A colaboração entre pesquisadores, clínicos e a indústria farmacêutica será crucial para a implementação bem-sucedida da farmacogenética na prática clínica (7). 

Qual painel farmacogenético para condições neurológicas a SYNLAB oferece? 

O painel farmacogenético Neuro PGx oferecido pela SYNLAB avalia variantes nos genes responsáveis pela expressão das principais enzimas envolvidas no metabolismo dos medicamentos mais comumente empregados no tratamento de condições neurológicas e psiquiátricas, como depressão, ansiedade, esquizofrenia, transtorno bipolar, entre outras.  

A análise proporciona informação relevante sobre 81 fármacos atualmente mais utilizados na medicina, a partir do estudo de 50 variantes genéticas, descritas na bibliografia científica, presentes em 8 genes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 e ABCB1.  

Em um esforço para padronizar e facilitar a implementação da farmacogenética na prática clínica, consórcios internacionais de especialistas, como o Consórcio para a Implementação da Farmacogenética na Clínica (CPIC), o Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar), o American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), o American College of Molecular Pathology (ACMP) e a Human Genome Variation Society (HGVS), entre outros, estão comprometidos com a emissão e atualização de diretrizes clínicas revisadas e baseadas em evidências com associações fármaco-gene, grau de evidência, terminologia padronizada e recomendações clínicas (26-31).  

Atualmente, existem mais de 35 diretrizes divulgadas no site da Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB) (32) e foram desenvolvidas diferentes plataformas que dispõem de informações armazenadas em suas bases de dados para orientar os médicos na prática clínica, e a SYNLAB segue todos eles na construção de seus painéis de farmacogenética. 

Quais são os medicamentos analisados no Painel Farmacogenético Neuro PGx?  

São analisados 81 medicamentos das seguintes classes: 

• AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO CENTRAL: Clonidina, Guanfacina;
• ANTIDEPRESSIVOS: BLOQUEADORES DOS RECEPTORES NMDA: Cetamina, Escetamina;
• ANTIDEPRESSIVOS: INIBIDOR DE RECAPTAÇÃO E ANTAGONISTA DOS RECEPTORES 5HT (SARI): Trazodona;
• ANTIDEPRESSIVOS: INIBIDOR SELETIVO DA RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA: Levomilnaciprana, Reboxetina;
• ANTIDEPRESSIVOS: INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE A: Moclobemida;
• ANTIDEPRESSIVOS: INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE NA E DA (IRND): Bupropiona;
• ANTIDEPRESSIVOS: INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE NA E 5HT: Duloxetina, Venlafaxina;
• ANTIDEPRESSIVOS: INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA: Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamina, Paroxetina;
• ANTIDEPRESSIVOS: INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA: Sertralina;
• OUTROS ANTIDEPRESSIVOS: Agomelatina, Maprotilina, Mianserina, Mirtazapina, Vilazodona, Vortioxetina;
• ANTIDEPRESSIVOS: TRICÍCLICOS: Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Dotiepina, Doxepina, Imipramina, Nortriptilina, Trimipramina;
• ANSIOLÍTICOS: Alprazolam, Bromazepam, Buspirona, Clobazam, Clonazepam, Clordiazepóxido, Diazepam, Flurazepam, Ketazolam, Triazolam;
• ANTIEPILÉPTICOS: Fenobarbital;
• ANTIPSICÓTICOS: Amisulprida, Aripiprazol, Asenapina, Brexpiprazol, Bromperidol, Cariprazina, Clozapina, Droperidol, Flufenazina, Flupentixol, Haloperidol, Iloperidona, Levomepromazina, Loxapina, Lurasidona, Olanzapina, Perfenazina, Pimavanserina, Pimozida, Pipotiazina, Quetiapina, Risperidona, Sertindol, Tioridazina, Trifluoperazina, Zuclopentixol;
• HIPNÓTICOS E SEDATIVOS: Amobarbital, Brotizolam, Eszopiclona, Hidroxizina, Mefobarbital, Zaleplona, Zolpidem, Zopiclona; 
• PARKINSON E ALZHEIMER: Levodopa, Rasagilina, Selegilina;
• TDAH: ANFETAMINAS: Atomoxetina, Cafeína, Dexamfetamina, Lisdexanfetamina.

Para quem o exame Neuro PGx é indicado?  

O painel farmacogenético Neuro PGx da SYNLAB está indicado para:  

• Pacientes com condições neurológicas ou psiquiátricas, como os transtornos depressivos, psicóticos, ansiolíticos ou hipnóticos que queiram personalizar o tratamento baseado no seu perfil genético;
• Pacientes em tratamento farmacológico que não apresentam os resultados esperados, cujos sintomas persistem apesar da medicação;
• Pacientes em polimedicação;
• Pacientes com efeitos secundários significativos aos fármacos.

Qual a metodologia utilizada na realização do exame?  

O painel farmacogenético Neuro PGx da SYNLAB é realizado utilizando a plataforma MassARRAY, que se baseia em espectrometria de massa para identificar variações genéticas, como variantes de nucleotídeo único (SNVs), inserções, deleções e mutações, de maneira rápida e precisa. 

A metodologia do MassARRAY combina a amplificação do DNA com a detecção por espectrometria de massa. Inicialmente, o DNA é amplificado por PCR, mas, em vez de detectar diretamente os produtos da PCR, os fragmentos amplificados passam por uma reação de extensão alélica específica. Em seguida, são ionizados e analisados por espectrometria de massa, permitindo a determinação do peso molecular de cada variante genética. 

Porque realizar o painel Neuro PGx?  

A variação no genoma humano é um dos fatores responsáveis por modular a resposta individual aos medicamentos. A Farmacogenética estuda como as diferenças genéticas entre os indivíduos influenciam nas respostas aos fármacos. O metabolismo de um fármaco consiste em diversas reações que o modificam e, no geral, o convertem em uma molécula mais solúvel que pode ser excretada com maior facilidade.  

Diversos genes responsáveis pela expressão de enzimas que atuam nas vias de metabolização dos fármacos, apresentam variantes genéticas que causam alterações na expressão, seletividade ou atividade da enzima, e refletem na diversidade de respostas aos fármacos. Em consequência, a avaliação do perfil genético baseada na análise destas variantes tem se tornado fundamental para auxiliar no conhecimento do metabolismo dos fármacos. 

Quais outros exames de farmacogenética a SYNLAB oferece? 

A SYNLAB disponibiliza ainda os seguintes exames de farmacogenética:  

•  FG Cardio Completo: Estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos que estão implicadas no efeito e toxicidade dos 52 medicamentos mais utilizados para o tratamento de doenças cardiovasculares;

•  FG Onco Lapatinib: Estuda a presença dos alelos HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 com o objetivo de identificar um aumento na probabilidade de efeitos secundários graves, especialmente hepatotoxicidade, ao tratamento com Lapatinib;  

• Global PGx: A análise proporciona informação relevante sobre 161 fármacos atualmente mais utilizados na prática clínica, a partir do estudo de 55 variantes genéticas, presentes nos genes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5, ABCB1, COMT, FACTOR II, FACTOR V, MTHFR, SLCO1B1 e VKORC1.

Conheça o grupo SYNLAB, referência na prestação de serviços de diagnósticos médicos!  

A realização de exames precisos e atualizados, é essencial para diagnósticos mais assertivos e para o melhor direcionamento dos tratamentos. A SYNLAB está aqui para te ajudar.   

Oferecemos soluções diagnósticas com rigoroso controle de qualidade às empresas, pacientes e médicos que atendemos. Estamos no Brasil há mais de 10 anos, atuamos em 36 países e três continentes, e somos líderes na prestação de serviços na Europa.  

Entre em contato com a equipe SYNLAB e conheça os exames disponíveis.  

Referências Bibliográficas 

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4. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789-1858. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32279-7.

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