Farmacogenética Aplicada a las Condiciones Neurológicas y Psiquiátricas

Los problemas de salud mental son una de las principales causas de carga de enfermedad en el mundo, abarcando una variedad de trastornos del sistema nervioso que desafían a la medicina tanto en el diagnóstico como en el tratamiento. 

Para abordar estos trastornos, las estrategias terapéuticas suelen incluir el uso de medicamentos, pero sus efectos pueden variar significativamente entre los pacientes debido a factores genéticos. Es aquí donde la farmacogenética se destaca, ofreciendo una nueva posibilidad: tratamientos personalizados según el perfil genético de cada paciente. Al comprender cómo las variantes genéticas influyen en la respuesta a los medicamentos, el panel farmacogenético ayuda a hacer los tratamientos neurológicos más eficaces, reduciendo los efectos secundarios y mejorando los resultados. 

Descubre cómo y por qué este enfoque está revolucionando la medicina en el contenido que hemos preparado para ti. 

¿Qué es la Farmacogenética? 

La farmacogenética es el campo de la medicina que estudia cómo las variaciones genéticas de un individuo influyen en su respuesta a los medicamentos. Combinando la farmacología (el estudio de los medicamentos) y la genética (el estudio de los genes y la herencia), esta área busca desarrollar tratamientos personalizados, más eficaces y con menos efectos adversos. 

La farmacogenética es particularmente relevante en áreas como la neurología y la psiquiatría, donde los tratamientos a menudo implican un proceso de prueba y error. Los trastornos neurológicos y psiquiátricos, como la epilepsia, la depresión, la esquizofrenia y el trastorno bipolar, pueden ser difíciles de tratar debido a la variabilidad en la respuesta de los pacientes a los medicamentos. 

Principales Condiciones Neurológicas 

La depresión mayor (DM) es una condición neurológica altamente prevalente y una de las principales preocupaciones de salud pública global. 

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 300 millones de personas sufren de depresión mayor, lo que corresponde al 4,4% de la población mundial (1). Además, un número similar enfrenta trastornos de ansiedad, ambos generando altos costos en salud e impactos significativos en la vida de los pacientes (2, 3). 

La complejidad de la depresión, marcada por la variabilidad en la respuesta al tratamiento, representa un desafío en el manejo clínico. La respuesta a los antidepresivos varía ampliamente entre los pacientes debido a la interacción de factores genéticos, ambientales y psicológicos. 

Aunque existe un número creciente de medicamentos disponibles, la psiquiatría todavía depende del modelo de “prueba y error” para elegir los tratamientos, lo que limita las tasas de éxito, especialmente en pacientes con depresión leve (4, 5). Problemas como la baja adherencia al tratamiento y los efectos adversos también contribuyen a resultados insatisfactorios. 

En algunos casos, la depresión se vuelve resistente al tratamiento, es decir, no responde al menos a dos antidepresivos de clases diferentes, administrados en dosis adecuadas durante un período suficiente. Esta forma de depresión resistente representa entre el 20% y el 30% de los casos de DM (6), lo que representa un desafío aún mayor para los profesionales que buscan enfoques eficaces para estos pacientes. 

Impacto de la Farmacogenética en el Tratamiento de Enfermedades Neurológicas y Psiquiátricas 

La aplicación de la farmacogenética en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos tiene el potencial de transformar la práctica clínica. En neurología, por ejemplo, la farmacogenética puede ayudar a personalizar el tratamiento de condiciones como la epilepsia, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson. Los pacientes con epilepsia pueden tener variantes genéticas que afectan la metabolización de anticonvulsivantes, y conocer estas variantes permite ajustar las dosis para evitar crisis y minimizar efectos secundarios. 

En psiquiatría, el análisis farmacogenético es especialmente útil para trastornos como la depresión, la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Muchos pacientes no responden al primer medicamento recetado, y la farmacogenética puede reducir el tiempo necesario para encontrar el tratamiento adecuado. Por ejemplo, las variantes en los genes que codifican enzimas metabolizadoras de medicamentos pueden influir en la eficacia de antidepresivos y antipsicóticos (7). 

Los avances en los estudios farmacogenómicos han sido muy relevantes en varias disciplinas médicas, siendo particularmente importantes en el área de la psiquiatría. Según las recomendaciones internacionales, los pacientes con patologías complejas como el trastorno afectivo bipolar, el trastorno depresivo mayor, la depresión psicótica y el trastorno límite de la personalidad, entre otros, deben realizar estos estudios antes de iniciar el tratamiento debido al uso frecuente de terapias combinadas en estas condiciones (8). 

La Importancia de la Farmacogenética 

Las variaciones genéticas pueden expresarse a nivel farmacocinético y farmacodinámico, lo que finalmente resulta en respuestas particulares a un tratamiento específico. 

Los factores farmacocinéticos influyen en los niveles plasmáticos y tisulares que se alcanzan con una dosis determinada y están determinados por los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos. 

Los factores farmacodinámicos determinan la interacción entre el fármaco y su receptor, generando respuestas que pueden ser más o menos eficaces de lo esperado. Estos factores afectan receptores, enzimas o proteínas involucradas en la transducción de señales (9, 10). 

Además, los términos farmacogenética y farmacogenómica se han utilizado a menudo de manera intercambiable. El término farmacogenética se entiende como el estudio de la variabilidad genética de los individuos en los genes relacionados con la respuesta a los medicamentos, mientras que farmacogenómica se utiliza para describir el proceso de usar la variación genética documentada para guiar la selección y dosificación de medicamentos (11). 

Los estudios farmacogenéticos, que buscan identificar variantes genéticas y establecer biomarcadores capaces de influir en la magnitud del efecto farmacológico, los efectos secundarios y las interacciones medicamentosas, se han convertido en un desafío clave para definir tratamientos basados en el perfil genético de cada paciente. Este es el principio central de la medicina personalizada (9, 12). 

Sin embargo, diversos factores influyen en la respuesta terapéutica, como los aspectos fisiológicos (edad, sexo, peso, grasa corporal), las condiciones fisiopatológicas (función renal, hepática, cardiovascular), los factores ambientales (efecto del tabaco, alcohol, nutrición, contaminantes) y los factores genéticos que afectan la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos. Una medicina personalizada consistirá en orientar el tratamiento del paciente en función de su perfil genético-molecular (12). 

Principales Genes Relevantes en la Farmacogenética Psiquiátrica y Neurológica 

Diversos genes han sido identificados como relevantes en la farmacogenética psiquiátrica y neurológica, entre ellos: 

• CYP2D6: Este gen codifica una enzima del citocromo P450 que metaboliza muchos medicamentos psiquiátricos, incluidos antidepresivos y antipsicóticos. Las variantes en CYP2D6 pueden resultar en metabolizadores rápidos o lentos, afectando la eficacia y seguridad de los medicamentos (13–16);
• CYP2C19: También participa en la metabolización de medicamentos como antidepresivos y anticonvulsivantes. Las variantes en este gen pueden influir en la respuesta al tratamiento (17);
• HTR2A: Este gen codifica un receptor de serotonina que es objetivo de muchos antidepresivos. Las variantes en HTR2A pueden afectar las respuestas a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS);
• COMT: El gen COMT codifica la enzima catecol-O-metiltransferasa, que está involucrada en la degradación de neurotransmisores como la dopamina. Las variantes en COMT pueden influir en las respuestas a medicamentos que afectan los niveles de dopamina, como los antipsicóticos.

Las variantes presentes en otras enzimas que participan en el metabolismo y transporte de medicamentos también influyen en la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamentos utilizados actualmente en psiquiatría y otras patologías. 

Beneficios del Análisis Farmacogenético para Pacientes y Profesionales de la Salud 

La respuesta a los medicamentos psiquiátricos varía significativamente entre los pacientes, tanto en los efectos terapéuticos como en el riesgo de efectos adversos. Se estima que entre el 60 y el 70% de los pacientes con depresión no logran una remisión completa con antidepresivos, y entre el 30 y el 40% no responden adecuadamente (18). 

Alrededor del 10% de los pacientes suspenden los antidepresivos debido a efectos adversos. Los antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo también suelen estar asociados con efectos secundarios (19–21). 

Se estima que hasta el 42% de la variabilidad en la respuesta a los antidepresivos se debe a variantes genéticas comunes (22). De ahí la importancia de establecer biomarcadores farmacogenéticos, dada su relevancia en la eficacia del medicamento y los efectos secundarios asociados. 

Los efectos adversos son responsables de aproximadamente el 7% de las hospitalizaciones, el 20% de todas las readmisiones y alrededor del 4% de los retiros de medicamentos del mercado (23–25). 

En este contexto, el análisis farmacogenético ofrece numerosos beneficios tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud. 

Para los pacientes, los principales beneficios incluyen: 

• Tratamientos Personalizados: Adaptar los tratamientos a las características genéticas individuales mejora la eficacia del medicamento y reduce los efectos secundarios;
• Reducción del Tiempo de Tratamiento: Identificar rápidamente los medicamentos más efectivos disminuye el tiempo necesario para encontrar el tratamiento adecuado, mejorando la calidad de vida del paciente;
• Prevención de Reacciones Adversas: Conocer las variantes genéticas que influyen en el metabolismo de los medicamentos ayuda a evitar reacciones adversas graves.

Para los profesionales de la salud, los beneficios incluyen: 

• Decisiones Informadas: El análisis farmacogenético proporciona información valiosa que guía las decisiones de tratamiento, resultando en cuidados más seguros y efectivos;
• Eficiencia en el Tratamiento: Con diagnósticos precisos y tratamientos personalizados, los profesionales pueden mejorar la eficiencia de la atención y reducir costos asociados con terapias ineficaces.

Conocer las variantes genéticas involucradas en la expresión de las enzimas metabolizadoras permite clasificar el metabolismo de los medicamentos en los pacientes. 

Descubre cómo se clasifica el metabolismo de los medicamentos en nuestro blog:
¿Qué es la farmacogenética y cómo influye en la decisión sobre el uso de medicamentos?  

El Futuro de la Farmacogenética en Psiquiatría y Neurología 

El futuro de la farmacogenética en psiquiatría y neurología es prometedor. A medida que avanza la investigación, se espera que el análisis farmacogenético se convierta en una práctica estándar en la medicina. Tecnologías emergentes como la secuenciación de nueva generación (NGS) están facilitando y abaratando la identificación de variantes genéticas relevantes. 

Además, la integración de la farmacogenética con otros enfoques de medicina personalizada, como el análisis de biomarcadores y la medicina de precisión, puede conducir a tratamientos aún más efectivos. La colaboración entre investigadores, clínicos e industria farmacéutica será crucial para la implementación exitosa de la farmacogenética en la práctica clínica (7). 

¿Qué Panel Farmacogenético para Condiciones Neurológicas Ofrece SYNLAB? 

El Panel Farmacogenético Neuro PGx ofrecido por SYNLAB evalúa variantes en genes responsables de la expresión de enzimas clave involucradas en el metabolismo de medicamentos utilizados en el tratamiento de condiciones neurológicas y psiquiátricas como depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastorno bipolar, entre otras.

El análisis proporciona información relevante sobre 81 medicamentos ampliamente utilizados en la medicina, basándose en el estudio de 50 variantes genéticas documentadas en la literatura científica, presentes en 8 genes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 y ABCB1. 

Con el objetivo de estandarizar y facilitar la implementación de la farmacogenética en la práctica clínica, consorcios internacionales de expertos como el Consorcio para la Implementación de la Farmacogenética en la Clínica (CPIC), el Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar), el American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), el American College of Molecular Pathology (ACMP) y la Human Genome Variation Society (HGVS), entre otros, están comprometidos en la emisión y actualización de guías clínicas basadas en evidencia (26–31). 

Actualmente, más de 35 guías están disponibles en el sitio web de Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB) (32). Además, se han desarrollado diversas plataformas con bases de datos que orientan a los médicos en la práctica clínica. SYNLAB se adhiere a todas estas directrices en el desarrollo de sus paneles farmacogenéticos. 

¿Qué medicamentos se analizan en el Panel Farmacogenético Neuro PGx? 

Se analizan 81 medicamentos de las siguientes clases: 

• AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN CENTRAL: Clonidina, Guanfacina;
• ANTIDEPRESIVOS: BLOQUEADORES DE RECEPTORES NMDA: Ketamina, Esquetamina;
• ANTIDEPRESIVOS: INHIBIDOR DE RECAPTACIÓN Y ANTAGONISTA DE RECEPTORES 5HT (SARI): Trazodona;
• ANTIDEPRESIVOS: INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA: Levomilnaciprano, Reboxetina;
• ANTIDEPRESIVOS: INHIBIDORES DE LA MONOAMINOXIDASA A: Moclobemida;
• ANTIDEPRESIVOS: INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE NA Y DA (IRND): Bupropión;
• ANTIDEPRESIVOS: INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NA Y 5HT: Duloxetina, Venlafaxina;
• ANTIDEPRESIVOS: INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA: Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamina, Paroxetina;
• ANTIDEPRESIVOS: INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA: Sertralina;
• OTROS ANTIDEPRESIVOS: Agomelatina, Maprotilina, Miansherina, Mirtazapina, Vilazodona, Vortioxetina;
• ANTIDEPRESIVOS: TRICÍCLICOS: Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Dotiepina, Doxepina, Imipramina, Nortriptilina, Trimipramina;
• ANSIOLÍTICOS: Alprazolam, Bromazepam, Buspirona, Clobazam, Clonazepam, Clordiazepóxido, Diazepam, Flurazepam, Ketazolam, Triazolam;
• ANTIEPILÉPTICOS: Fenobarbital;
• ANTIPSICÓTICOS: Amisulprida, Aripiprazol, Asenapina, Brexpiprazol, Bromperidol, Cariprazina, Clozapina, Droperidol, Flufenazina, Flupentixol, Haloperidol, Iloperidona, Levomepromazina, Loxapina, Lurasidona, Olanzapina, Perfenazina, Pimavanserina, Pimozida, Pipotiazina, Quetiapina, Risperidona, Sertindol, Tioridazina, Trifluoperazina, Zuclopentixol;
• HIPNÓTICOS Y SEDANTES: Amobarbital, Brotizolam, Eszopiclona, Hidroxizina, Mefobarbital, Zaleplón, Zolpidem, Zopiclona;
• PARKINSON Y ALZHEIMER: Levodopa, Rasagilina, Selegilina;
• TDAH: ANFETAMINAS: Atomoxetina, Cafeína, Dexamfetamina, Lisdexamfetamina.

¿Para quién está indicado el examen Neuro PGx? 

El Panel Farmacogenético Neuro PGx de SYNLAB está indicado para:

• Pacientes con condiciones neurológicas o psiquiátricas, como trastornos depresivos, psicóticos, ansiolíticos o hipnóticos, que deseen personalizar su tratamiento según su perfil genético;
• Pacientes en tratamiento farmacológico que no obtienen los resultados esperados, con síntomas persistentes a pesar de la medicación;
• Pacientes en polifarmacia;
• Pacientes con efectos secundarios significativos a los medicamentos.

¿Qué metodología se utiliza para el examen? 

El Panel Farmacogenético Neuro PGx de SYNLAB utiliza la plataforma MassARRAY, que se basa en espectrometría de masas para identificar de forma rápida y precisa variantes genéticas, como variantes de nucleótido único (SNVs), inserciones, deleciones y mutaciones. 

La metodología MassARRAY combina la amplificación de ADN con la detección por espectrometría de masas. Inicialmente, el ADN se amplifica mediante PCR. En lugar de detectar directamente los productos de PCR, los fragmentos amplificados pasan por reacciones de extensión específicas de alelos. Posteriormente, estos fragmentos se ionizan y analizan mediante espectrometría de masas, permitiendo determinar el peso molecular de cada variante genética. 

¿Por qué realizar el panel Neuro PGx? 

La variación en el genoma humano es un factor clave que modula la respuesta individual a los medicamentos. La farmacogenética estudia cómo las diferencias genéticas influyen en las respuestas a los medicamentos. 

El metabolismo de un fármaco implica varias reacciones que generalmente lo transforman en una molécula más soluble para facilitar su excreción. Varios genes que codifican enzimas involucradas en las vías metabólicas contienen variantes genéticas que alteran la expresión, selectividad o actividad de las enzimas, llevando a respuestas medicamentosas diversas. Por lo tanto, evaluar el perfil genético basado en estas variantes se ha vuelto esencial para entender el metabolismo de los medicamentos. 

¿Qué otros exámenes de farmacogenética ofrece SYNLAB? 

SYNLAB también ofrece los siguientes exámenes de farmacogenética: 

• FG Cardio Completo: Analiza las principales enzimas metabolizadoras y los objetivos implicados en la eficacia y toxicidad de los 52 medicamentos más utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares;

• FG Onco Lapatinib: Estudia la presencia de los alelos HLA DQA1*02:01 y DRB1*07:01 con el objetivo de identificar un mayor riesgo de efectos secundarios graves, en particular hepatotoxicidad, durante el tratamiento con Lapatinib;

• Global PGx: Este análisis proporciona información relevante sobre 161 medicamentos ampliamente utilizados en la práctica clínica, mediante el estudio de 55 variantes genéticas presentes en los siguientes genes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5, ABCB1, COMT, FACTOR II, FACTOR V, MTHFR, SLCO1B1 y VKORC1.

¡Conozca SYNLAB, una referencia en la prestación de servicios de diagnóstico médico! 

Realizar exámenes precisos y actualizados es esencial para obtener diagnósticos más certeros y para una mejor orientación de los tratamientos. SYNLAB está aquí para ayudarte. 

Ofrecemos soluciones diagnósticas con un riguroso control de calidad a las empresas, pacientes y médicos a los que atendemos. Estamos presentes en Brasil hace más de 10 años, operamos en 36 países y tres continentes, y somos líderes en la prestación de servicios en Europa. 

Ponte en contacto con el equipo de SYNLAB y conoce los exámenes disponibles. 

Referencias Bibliográficas 

1. WHO. World Health Organization. Depression and Other Common Mental Disorders. Global Health Estimates. Geneva, Switzerland, 2017. Disponível em: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/254610/WHO-MSD-MER-2017.2-eng.pdf

2. König H, König HH, Konnopka A. The excess costs of depression: a systematic review and meta-analysis. Epidemiol Psychiatr Sci. 2019;29:e30. doi:10.1017/S2045796019000180.

3. GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390(10100):1211-1259. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32154-2.

4. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789-1858. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32279-7.

5. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, Warden D, Niederehe G, Thase ME, Lavori PW, Lebowitz BD, McGrath PJ, Rosenbaum JF, Sackeim HA, Kupfer DJ, Luther J, Fava M. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(11):1905-17.

6. Ananth J. Treatment-resistant depression. Psychother Psychosom. 1998;67(2):61-70.

7. Wielandt AM, Moreno CM, Ortiz LL. Use of pharmacogenetics as a precision tool in psychiatry: Towards a personalized medicine. Rev. Med. Clin. Condes. 2022; 33(2) 163-173.

8. Ortiz L, Moreno M and Quiñones LA, Pharmacogenomics in Psychiatric Practice: Latin America Initiatives. Pharmacogenomics in Latin America: Challenges and Opportunities (Chapter 7) Editors: Luis Quiñones. Nova Science Publisher. 2017.p. 125-134.

9. Ortiz L, Tabak R. Farmacogenómica en la práctica clínica. Rev. Med. Clin Las Condes. 2012;23(5):616-621.

10. Ahmed S, Zhou Z, Zhou J, Chen SQ. Pharmacogenomics of Drug Metabolizing Enzymes and Transporters: Relevance to Precision Medicine. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2016;14(5):298-313.

11. Mrazek DA. Psychiatric pharmacogenomic testing in clinical practice. Dialogues Clin Neurosci. 2010;12(1):69-76.

12. Quiñones L, Roco Á, Cayún JP, Escalante P, Miranda C, Varela N, et al. Clinical applications of pharmacogenomics. Rev Med Chil. 2017;145(4):483-500.

13. Nofziger C, Turner AJ, Sangkuhl K, Whirl-Carrillo M, Agúndez JAG,Black JL, et al. PharmVar GeneFocus: CYP2D6. Clin Pharmacol Ther. 2020;107(1):154-170.

14. Varela N, Quiñones LA, Stojanova J, Garay J, Cáceres D, Cespedes S, et al. Characterization of the CYP2D6 drug metabolizing phenotypes of the Chilean mestizo population through polymorphism analyses. Pharmacol Res. 2015;101:124-9.

15. Llerena A, Naranjo ME, Rodrigues-Soares F, Penas-LLedó EM, Fariñas H, Tarazona-Santos E. Interethnic variability of CYP2D6 alleles and of predicted and measured metabolic phenotypes across world populations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10(11):1569-83.

16. Taylor C, Crosby I, Yip V, Maguire P, Pirmohamed M, Turner RM. A Review of the Important Role of CYP2D6 in Pharmacogenomics. Genes (Basel). 2020;11(11):1295.

17. Botton MR, Whirl-Carrillo M, Del Tredici AL, Sangkuhl K, Cavallari LH, Agúndez JAG, et al. PharmVar GeneFocus: CYP2C19. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(2):352-366.

18. Kato M, Serretti A. Review and meta-analysis of antidepressant pharmacogenetic findings in major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2010;15(5):473-500.

19. Zhang JP, Malhotra AK. Pharmacogenetics and antipsychotics: therapeutic efficacy and side effects prediction. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011;7(1):9-37.

20. Machado M, Iskedjian M, Ruiz I, Einarson TR. Remission, dropouts, and adverse drug reaction rates in major depressive disorder: a meta-analysis of head-to-head trials. Curr Med Res Opin. 2006;22(9):1825-37.

21. Iuppa CA, Nelson LA, Elliott E, Sommi RW. Adverse drug reactions: a retrospective review of hospitalized patients at a state psychiatric hospital. Hosp Pharm. 2013;48(11):931-5.

22. Tansey KE, Guipponi M, Hu X, Domenici E, Lewis G, Malafosse A, et al. Contribution of common genetic variants to antidepressant response. Biol Psychiatry. 2013;73(7):679-82.

23. Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ. 2004;329(7456):15-9.

24. Davies EC, Green CF, Mottram DR, Rowe PH, Pirmohamed M. Emergency re-admissions to hospital due to adverse drug reactions within 1 year of the index admission. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(5):749-55.

25. Jefferys DB, Leakey D, Lewis JA, Payne S, Rawlins MD. New active substances authorized in the United Kingdom between 1972 and 1994. Br J Clin Pharmacol. 1998;45(2):151-6.

26. Leckband SG, Kelsoe JR, Dunnenberger HM, George AL Jr, Tran E, Berger R, et al.; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for HLA-B genotype and carbamazepine dosing. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):324-8.

27. Caudle KE, Rettie AE, Whirl-Carrillo M, Smith LH, Mintzer S, Lee MT, et al.; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C9 and HLA-B genotypes and phenytoin dosing. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(5):542-8.

28. Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ, Ellingrod VL, Müller DJ, Shimoda K, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):37-44.

29. Hicks JK, Bishop JR, Sangkuhl K, Müller DJ, Ji Y, Leckband SG, et al.; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(2):127-34. doi:10.1002/cpt.147.

30. Caudle KE, Keeling NJ, Klein TE, Whirl-Carrillo M, Pratt VM, Hoffman JM. Standardization can accelerate the adoption of pharmacogenomics: current status and the path forward. Pharmacogenomics. 2018;19(10):847-860. doi: 10.2217/pgs-2018-0028.

31. Bank PCD, Caudle KE, Swen JJ, Gammal RS, Whirl-Carrillo M, Klein TE, et al. Comparison of the Guidelines of the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and the Dutch Pharmacogenetics Working Group. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(4):599-618.

32. Pharmacogenomics Knowledge Base. Disponible en: https://www.pharmgkb.org/