Pruebas genéticas para cáncer de mama y ovario hereditarios: comprende cómo funcionan y quién debe realizarlas

El cáncer de mama es el tipo de cáncer con mayor incidencia en mujeres a nivel mundial, con aproximadamente 2,3 millones de nuevos casos estimados en 2020, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Por esta razón, la prueba genética para el cáncer de mama es fundamental para evaluar riesgos y apoyar en el diagnóstico.

Además del cáncer de mama, el cáncer ginecológico tiene gran relevancia entre los tipos de cáncer más comunes en mujeres. Este incluye cáncer de cuello uterino, ovario, endometrio, vulva y vagina, siendo el segundo tipo más común en mujeres.

La predisposición genética es considerada un factor epidemiológico importante, ya que entre el 5 y 10% de todos los casos están relacionados con la herencia de variantes genéticas (1). El historial familiar de cáncer de mama es un factor de riesgo importante para la enfermedad, en el que las variantes en genes, como los de la familia BRCA, aumentan el riesgo de su aparición.

Por lo tanto, este artículo pretende aclarar cómo funcionan las pruebas genéticas para el cáncer de mama y otros tipos de cánceres ginecológicos hereditarios, así como detallar aspectos sobre la predisposición genética.

¿Qué son las pruebas genéticas?

Las pruebas genéticas son aquellas que buscan alteraciones en el ADN, denominadas variantes, útiles en muchas áreas de la medicina, y que pueden modificar el manejo clínico de los pacientes y sus familias (2).

Estas pruebas antes se realizaban en un máximo de uno o unos pocos genes. Sin embargo, en los últimos años, se han comenzado a realizar en grupos de genes simultáneamente, denominados paneles genéticos, lo que ha impulsado significativamente la identificación de variantes genéticas relevantes (3).

Los paneles genéticos generalmente se agrupan en categorías basadas en diferentes tipos de manifestaciones clínicas.

¿Cuál es la relación entre las alteraciones genéticas y el cáncer de mama?

El cáncer de mama puede originarse a partir de variantes genéticas que alteran el comportamiento de las células mamarias, llevando a un crecimiento descontrolado. Las alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2 son los ejemplos más conocidos, ya que estos genes son responsables de la reparación del ADN. Cuando ocurren estas alteraciones, la célula pierde su capacidad de reparar daños en el ADN, lo que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama (4).

Los estudios indican que las variantes hereditarias en estos genes pueden incrementar el riesgo de cáncer de mama en comparación con la población general (4). Además de los genes BRCA1 y BRCA2, otras variantes en los genes TP53, PALB2 y ATM también se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama y otros tipos de cánceres ginecológicos.

¿El cáncer de mama puede ser hereditario?

Sí, el cáncer de mama puede ser hereditario. Alrededor del 5 al 10% de todos los casos de cáncer de mama están relacionados con alteraciones genéticas heredadas. El historial familiar de cáncer de mama, especialmente en parientes de primer grado, como madre o hermana, aumenta significativamente el riesgo.

Estos signos indican la necesidad de considerar pruebas genéticas para evaluar la predisposición hereditaria:

• Diagnóstico de cáncer de mama a una edad temprana (antes de los 50 años);
• Historial familiar de cáncer de mama, ovario u otros tipos de cáncer relacionados con variantes en los genes BRCA1 y BRCA2;
• Cáncer bilateral (en ambas mamas);
• Historial familiar de cáncer de mama;
• Diagnóstico de cáncer de mama triple negativo, frecuentemente asociado a alteraciones en BRCA1.

Síndrome de Predisposición Genética

En el cáncer, el síndrome de predisposición hereditaria se caracteriza por alteraciones genéticas (variantes), en las que ciertos tipos de cáncer son más prevalentes en miembros de una misma familia. La presencia de variantes genéticas puede aumentar el riesgo de que una persona desarrolle cáncer (5).

La capacidad de distinguir qué proporción de todos los cánceres se desarrollan en individuos que heredan una variante genética, que confiere mayor susceptibilidad a ciertos cánceres, permite esfuerzos más específicos en la vigilancia y prevención del cáncer (5).

El riesgo hereditario de variantes en los genes BRCA1 y BRCA2

El proceso de formación del cáncer comienza cuando las variantes alteran la función de genes que regulan directa o indirectamente la proliferación y diferenciación celular, o incluso la supervivencia de las células; procesos que son controlados rigurosamente en nuestro organismo (6).

Los genes más conocidos asociados con el síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario son BRCA1 y BRCA2. Alrededor del 30% de las pacientes con cáncer hereditario de mama y ovario son portadoras de mutaciones puntuales en la línea germinal o de reordenamientos estructurales genómicos que resultan en variaciones en el número de copias (CNVs) en los genes BRCA1 y BRCA2 (7).

Otros casos suelen deberse a una combinación de efectos producidos por variantes en genes de alta penetrancia, como los genes P53, PTEN y ATM, o por variantes en otros genes aún no descritos (8).

Al considerar las variantes patogénicas en la línea germinal y su asociación con el cáncer, los genes se agrupan según su penetrancia, es decir, el riesgo a lo largo de la vida de desarrollar la enfermedad (9). Los términos alta, moderada y baja penetrancia proporcionan una evaluación de los riesgos de cáncer asociados con estos genes.

El origen de esta susceptibilidad genética se encuentra con frecuencia en las variantes de los genes BRCA1 y BRCA2. Aproximadamente el 10% de los casos de cáncer de mama cada año están asociados con una predisposición hereditaria y variantes de alta penetrancia en estos genes (10).

Sin embargo, existen otros genes relacionados con el cáncer de mama, ovario y endometrio que deben estudiarse para proporcionar información más completa y realizar un análisis médico exhaustivo.

Por lo tanto, el cribado de variantes en los genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2, junto con genes asociados, es de gran importancia para la prevención y detección temprana del cáncer ginecológico (11).

Cuando se identifica una variante, el riesgo de desarrollar cáncer puede reducirse mediante estrategias profilácticas. Además, si se detecta una variante, la prueba genética puede extenderse a familiares que podrían unirse a programas de cribado específicos para portadores o seguir la estrategia de la población general para los no portadores.

¿Cómo puede ayudar la prueba genética en la detección del cáncer de mama?

La prueba genética juega un papel crucial en la detección y prevención del cáncer de mama y otros tipos de cánceres ginecológicos hereditarios. Al identificar variantes en los genes BRCA1, BRCA2 y otros genes asociados con el cáncer, la prueba permite una evaluación temprana de los riesgos, facilitando la implementación de medidas preventivas como la vigilancia intensiva, cirugías profilácticas o tratamientos dirigidos.

Además, la prueba genética puede proporcionar orientación para los familiares del paciente. Si se identifica una variante patogénica, los familiares pueden someterse a pruebas para evaluar su riesgo y adoptar estrategias preventivas específicas para su situación.

¿Qué panel ofrece SYNLAB y qué genes se analizan?

SYNLAB ofrece el panel genético BRCA+16, que tiene como objetivo detectar variantes puntuales y pequeñas inserciones y deleciones en 18 genes relacionados con el cáncer ginecológico hereditario.

Los genes incluidos están relacionados con el control del ciclo celular y la reparación del ADN durante las divisiones celulares. Las variantes en estos genes suponen una pérdida del control celular y de la capacidad de reparación del ADN, lo que puede implicar un mayor riesgo de desarrollar cáncer en comparación con la población general.

Los genes analizados en el BRCA+16 (ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53) están correlacionados con el cáncer de mama, ovario (incluyendo somático), endometrial, cervical, en las trompas uterinas y con el cáncer hereditario de mama y ovario.

El examen BRCA+16 de SYNLAB

BRCA+16 es una prueba no invasiva mediante la recolección de sangre, que consiste en el análisis del ADN del paciente por secuenciación masiva NGS (Next Generation Sequencing) para detectar variantes puntuales y pequeñas inserciones/deleciones (indels) en 18 genes relacionados con el cáncer ginecológico hereditario.

La prueba BRCA+16 también permite la detección de variaciones en el número de copias (CNVs), grandes deleciones y duplicaciones de los genes BRCA1, BRCA2 y EPCAM, además de una confirmación para todas las variantes patogénicas o probablemente patogénicas detectadas. De este modo, el Test BRCA+16 es el único panel genético para el estudio del cáncer ginecológico que integra las tres técnicas moleculares, NGS + MLPA y secuenciación bidireccional Sanger, en un solo análisis.

Esta integración única de metodologías garantiza a la prueba una mayor cobertura y profundidad de secuenciación, y un alto nivel de excelencia en el diagnóstico.

El informe incluye alteraciones como:

• Variantes patogénicas: variantes relacionadas con la patología;
• Variantes probablemente patogénicas: variantes probablemente relacionadas con la patología;
• Variantes de significado incierto (VOUS): variantes sospechosas, pero sin evidencia determinante de patogenicidad.

¿Para quién está indicado el examen BRCA+16?

• Mujeres mayores de 30 años sin antecedentes de cáncer, como medida preventiva ante el cáncer de mama y/o ovario;
• Mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama (masculino o femenino) y/o ovário;
• Familiares portadores de una variante en los genes BRCA1 o BRCA2;
• Pacientes diagnosticadas con este tipo de tumor, para determinar su posible perfil hereditario.

¿Qué metodologías se utilizan en el examen?

Las principales metodologías utilizadas en el examen BRCA+16 de SYNLAB son:

• Secuenciación de nueva generación (NGS)

Con el rápido progreso realizado en la tecnología de secuenciación de nueva generación, o NGS, la secuenciación simultánea de varios genes se ha vuelto accesible mediante pruebas de panel de múltiples genes, siendo más barata y rápida que la prueba de un solo gen (12).

Además, el uso de estos paneles ha aumentado la tasa de detección de variantes en comparación con las pruebas convencionales de un solo gen. De este modo, NGS puede considerarse un método de secuenciación automatizado, paralelo y de alto rendimiento, es decir, un método que secuencia automáticamente millones de secuencias de ADN simultáneamente.

Dado que el NGS permite secuenciar el genoma completo (o áreas específicas del genoma, como el exoma) o un pequeño número de genes, es posible detectar variantes de punto, como sustituciones, o pequeñas inserciones y deleciones de bases nitrogenadas en la secuencia de ADN.

Sin embargo, debido a una limitación de la técnica, el secuenciación no permite la detección de grandes deleciones e inserciones.

• Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA)

La técnica de Amplificación Multiplex de Sondas Dependiente de Ligación, más conocida como MLPA, es un método más confiable y sensible que permite detectar variaciones del número de copias (CNVs), deleciones y duplicaciones en regiones específicas y previamente conocidas del genoma, mediante la realización de PCR (reacción en cadena de polimerasa) multiplex, que tiene como objetivo amplificar varias secuencias de ADN diferentes simultáneamente, lo que hace que el proceso sea más eficiente.

Dado que la presencia de rearranjos estructurales genómicos resultantes en CNVs en genes que predisponen el cáncer de mama, junto con variantes puntuales en los genes BRCA, se ha asociado con el cáncer ginecológico (13), el análisis de estos genes por MLPA es necesario y complementa el análisis de NGS en la detección de variantes patogénicas.

• Secuenciación Sanger

La secuenciación consiste en determinar la secuencia exacta en la que se encuentran los nucleótidos en un gen, y permite el secuenciación de segmentos de ADN de alrededor de 500 a 900 pares de bases únicamente.

Está indicada para secuenciar pequeñas regiones de ADN, fragmentos obtenidos por PCR, o incluso para confirmar las variantes patogénicas, probablemente patogénicas o de significado incierto detectadas en la secuenciación NGS.

Otras informaciones importantes sobre el examen

La presencia de alteraciones patogénicas en los genes incluidos en la prueba BRCA+16 implica un aumento del riesgo de desarrollar cáncer ginecológico hereditario (principalmente cáncer de mama, ovario y endometrio) en comparación con la población en general. La realización de la prueba en mujeres asintomáticas permite implementar medidas para prevenir el desarrollo de estos tipos de cáncer en aquellas pacientes en las que se constate un mayor riesgo.

La detección de una variante patogénica en pacientes diagnosticadas con cáncer ginecológico justifica la realización del análisis también en sus familiares para determinar si son portadores de la misma variante.

Dado que el cáncer es una enfermedad multifactorial, los riesgos para el desarrollo del cáncer ginecológico involucran diversos factores como: la predisposición hereditaria, edad superior a 40 años, no haber tenido hijos o haber sido madre después de los 40 años, uso continuo de anticonceptivos y terapia hormonal. Además de otros factores relacionados con el estilo de vida, como el consumo de alcohol, el sobrepeso, el sedentarismo y la exposición a radiación ionizante, que pueden causar daños al genoma.

En los últimos años, se han introducido varios nuevos genes de alta y moderada penetrancia en el estudio de mujeres con riesgo aumentado de malignidad ginecológica. El conocimiento de estos nuevos genes y la disponibilidad de nuevas pruebas de panel de varios genes son fundamentales para los profesionales que trabajan en la atención de la salud de la mujer.

Las pruebas genéticas para síndromes de cáncer hereditario pueden identificar individuos y familias con riesgo aumentado de desarrollar cáncer, y con ello pueden ser referidos para evaluación de riesgo y manejo personalizado que puede incluir vigilancia intensiva del cáncer, cirugía de reducción de riesgo y asesoramiento genético (14).

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Referencias Bibliográficas

1. INCA – disponível em: livro-abc-3-edicao.pdf (inca.gov.br)
2. CDC Disponível em: Genetic Testing | Genomics and Your Health | CDC
3. Coelho AS, Santos MAS, Caetano RI, Piovesan CF, Fiuza LA, Machado RLD, Furini AAC. Hereditary predisposition to breast cancer and its relation to the BRCA1 and BRCA2 genes: literature review. DOI: 10.21877/2448-3877.201800615.
4. Garber J, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. J Clin Oncol. 2005 Jan 10;23(2):276-92. doi: 10.1200/JCO.2005.10.042.
5. Macleod K. Tumor suppressor genes. Curr Opin Genet Dev. 2000 Feb;10(1):81-93. doi: 10.1016/s0959-437x(99)00041-6.
6. Clark A, Domchek. Clinical management of hereditary breast cancer syndromes. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2011 Apr;16(1):17-25. doi: 10.1007/s10911-011-9200-x. Epub 2011 Mar 1.
7. Ponder BA. Cancer genetics. Nature. 2001 May 17;411(6835):336-41. doi: 10.1038/35077207.
8. Domchek SM, Robson ME. Update on Genetic Testing in Gynecologic Cancer. J. Clin. Oncology. DOI https://doi.org/10. 1200/JCO.19.00363.
9. Antoniou A, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003 May;72(5):1117-30. doi: 10.1086/375033.
10. Plevritis SK, Kurian AW, Sigal BM, Daniel BL, Ikeda DM, Stockdale FE, Garber AM. Cost-effectiveness of screening BRCA1/2 mutation carriers with breast magnetic resonance imaging. JAMA. 2006 May 24;295(20):2374-84. doi: 10.1001/jama.295.20.2374.
11. Disponível em The Cost of Sequencing a Human Genome
12. Silva FC, Lisboa BCG, Figueiredo M, et al. Hereditary breast and ovarian cancer: assessment of point mutations and copy number variations in Brazilian patients. BMC Med Genet. 2014 May 15:15:55. doi: 10.1186/1471-2350-15-55.
13. Shin HC, Lee HB, Yoo TK, et al. Detection of Germline Mutations in Breast Cancer Patients with Clinical Features of Hereditary Cancer Syndrome Using a Multi-Gene Panel Test. Cancer Res Treat. 2020 Jul;52(3):697-713. doi: 10.4143/crt.2019.559. Epub 2020 Feb 4.